Стефо Стефан Настев е роден на 1 мај 1875 година во селото Церово, Костурско. Брат е на познатиот револуционер Лечо Настев.
Во револуционерното движење се вклучил во 1898 година во Битола, кога Христо Чемков и Јордан Гавазов го вовеле во редовите на ВМОРО. Набргу се истакнал како способен организатор и во 1899 година станал раководител на Церовскиот револуционерен комитет.
Во 1902 година бил уапсен од османлиските власти и осуден на 101 година затвор. Казната ја издржувал во затворот во Корча, но по општата амнестија бил ослободен.
За време на Илинденското востание во 1903 година, како војвода на чета од околу 80 борци, учествувал во повеќе борби против турскиот аскер во Воденско и Леринско. Се истакнал со својата храброст и организациски способности во текот на востаничките дејствија.
По задушувањето на востанието продолжил да биде активен во револуционерното движење.
Во Втората балканска војна учествувал во одредот на Васил Чакаларов, продолжувајќи ја борбата за ослободување на македонските земји.
Стефо Стефан Настев останал запаметен како истакнат костурски револуционер, организатор и војвода на ВМОРО, кој значаен дел од својот живот го посветил на македонското националноослободително дело.